Ciproxin -
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 334,8 mg di ciprofloxacina cloridrato e 253 mg di ciprofloxacina, complessivamente pari a 500 mg di ciprofloxacina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa a rilascio modificato.
Compresse oblunghe, quasi bianche o leggermente giallastre, contrassegnate con “C 500 QD” su un lato e “BAYER” sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.
Si raccomanda di fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Infezioni non complicate delle vie urinarie
Cistite acuta non complicata. Nella cistite acuta non complicata, Ciproxin deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose abituale è una compressa (500 mg) una volta al giorno per 3 giorni.
Bambini e adolescenti
Per mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia, l’impiego di Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.
Pazienti anziani
I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente.
Pazienti con ridotta funzionalità renale
Generalmente non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave (clearance della creatinina inferiore o uguale a 30 mL/min/1,73 m2 oppure creatinina sierica superiore o uguale a 2,0 mg/100 mL), compresi i pazienti in emodialisi o dialisi peritoneale. Tuttavia, in situazioni particolari, qualora si rendesse necessario un aggiustamento posologico, si dovrà ricorrere ad una differente formulazione di Ciproxin.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere inghiottite intere con un po’ di liquido. Le compresse di Ciproxin 500 mg a rilascio modificato non devono essere masticate, né divise o frantumate prima dell’assunzione, altrimenti perdono le caratteristiche di rilascio modificato. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento del principio attivo. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere ingerite assieme a latte, derivati (ad es. yogurt) o bevande arricchite con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) (vedere paragrafo 4.5).
Se il paziente non è in grado di assumere le compresse (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale.
4.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità alla ciprofloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
L’uso di Ciproxin deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con Ciproxin deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni
terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).
Bambini e adolescenti
L’uso di Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato (vedere “Bambini e adolescenti” nel paragrafo 4.2).
Ipersensibilità
Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale evenienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare
una terapia adeguata.
Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili
Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di Ciproxin deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore.
Tendinite e rottura dei tendini
Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni. Ciò nonostante, in circostanze molto rare, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il trattamento di talune infezioni gravi, in modo particolare in caso di insuccesso della terapia standard o di resistenza batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’impiego della ciprofloxacina.
Tendinite e rottura del tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterale, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato.
Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti interessati devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia.
Pazienti con miastenia grave
La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave perché i sintomi si possono aggravare (vedere paragrafo 4.8).
Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica
Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:
- sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide);
- per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren);
- per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).
Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.
In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso.
I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.
Patologie della vista
Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista.
Fotosensibilità
La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8). In caso di comparsa di fotosensibilizzazione la terapia deve essere interrotta.
Convulsioni
È noto che la ciprofloxacina, come gli altri chinoloni può provocare convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. Nei pazienti epilettici o che hanno sofferto di precedenti disturbi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) (per esempio abbassamento della soglia convulsiva, storia pregressa di convulsioni, circolazione cerebrale ridotta, alterazioni della struttura cerebrale od emorragia cerebrale) Ciproxin deve essere utilizzato solo qualora i benefici del trattamento superino i rischi dato che questi pazienti risultano compromessi a causa di effetti indesiderati a carico del SNC. Sono stati riportati casi di stato epilettico. Nel caso si verifichino queste evenienze interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Neuropatia periferica
Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con Ciproxin devono essere avvisati di informare il proprio medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni psichiatriche
Si possono verificare reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere a ideazioni/pensieri suicidari culminanti in tentativi di suicidio o suicidio. Se si verificano depressione, reazioni psicotiche, ideazioni/pensieri suicidari, si deve interrompere il trattamento con ciprofloxacina.
Disturbi cardiaci
Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:
- sindrome congenita del QT lungo;
- assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici);
- squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokalemia, ipomagnesemia);
- patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia).
I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, in queste popolazioni (vedere “Pazienti anziani” al paragrafo 4.2 e i paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9).
Disglicemia
Come per gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), spesso nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un farmaco antidiabetico orale (es. glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemico. Pertanto, in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia.
Apparato digerente
L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse settimane) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito Ciproxin e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.
Rene e vie urinarie
E’ stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un’eccessiva alcalinità delle urine.
Compromissione della funzionalità renale
Poichè la ciprofloxacina è in gran parte escreta immodificata per via renale, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale come descritto nel paragrafo 4.2 per evitare un aumento delle reazioni avverse al farmaco causato da un accumulo di ciprofloxacina.
Fegato e vie biliari
In associazione con l’uso di Ciproxin sono stati segnalati casi di necrosi epatica ed insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia (come anoressia, ittero, urine scure, prurito, addome dolente alla palpazione), il trattamento deve essere interrotto.
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Sono state segnalate reazioni emolitiche con la ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio. In questo caso, si deve controllare l’eventuale insorgenza di emolisi.
Resistenza
Durante o in seguito a un trattamento con ciprofloxacina possono essere isolati batteri che mostrano resistenza alla ciprofloxacina, in presenza o meno di una superinfezione clinicamente manifesta. Può esserci un particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomonas.
Citocromo P450
La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni sieriche di sostanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina), che vengano somministrate concomitantemente. Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovradosaggio e può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni sieriche(vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata.
Metotrexato
L’uso concomitante della ciprofloxacina con il metotrexato è sconsigliato (vedere paragrafo 4.5).
Interazione con test di laboratorio
L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT
La ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio anti-aritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).
Formazione di complessi chelanti
La somministrazione concomitante di Ciproxin e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina compresse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza Ciproxin deve essere somministrato 1 - 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti.
Probenecid
Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.
Metoclopramide
La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina portando ad una diminuzione del tempo per raggiungere il picco plasmatico. Non sono stati riscontrati effetti sulla biodisponibilità di ciprofloxacina.
Omeprazolo
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e medicinali contenenti omeprazolo porta a una leggera riduzione della Cmax e dell’AUC di ciprofloxacina.
Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:
Tizanidina
La tizanidina non dev’essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (incremento della Cmax di un fattore 7, intervallo 4 - 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 - 24), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina.
L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato (vedere “Citocromo P450” nel paragrafo 4.4).
Metotrexato
Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di Ciproxin, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4).
Teofillina
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e, di conseguenza, la comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che, raramente, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali.
Durante la terapia in associazione, si dovrà controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina (vedere “Citocromo P 450” nel paragrafo 4.4).
Altre xantine
In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina, è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di queste xantine.
Fenitoina
Livelli sierici alterati (diminuiti od aumentati) di fenitoina sono stati osservati nei pazienti trattati contemporaneamente con ciprofloxacina e fenitoina. Per evitare la perdita di controllo degli attacchi associata alla diminuzione dei livelli di fenitoina e per prevenire gli effetti indesiderati legati al sovradosaggio della fenitoina quando la ciprofloxacina venga interrotta nei pazienti che assumano entrambi i medicinali, si raccomanda di monitorare la terapia con la fenitoina, comprese le misurazioni della concentrazione sierica della fenitoina, durante ed immediatamente dopo la co-somministrazione della ciprofloxacina con la fenitoina.
Ciclosporina
Un aumento transitorio nella concentrazione sierica di creatinina è stato osservato quando ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, è necessario periodicamente (due volte alla settimana) controllare le concentrazioni di creatinina sierica in questi pazienti.
Antagonisti della vitamina K
La somministrazione concomitante di Ciproxin e antagonisti della vitamina K può aumentare l'azione di quest’ultimi. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo della ciprofloxacina all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile da valutare. Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante e nel periodo immediatamente successivo la somministrazione concomitante di Ciproxin con un antagonista della vitamina K (es: warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione).
Antidiabetici orali
Quando sono stati somministrati contemporaneamente ciprofloxacina ed antidiabetici orali, soprattutto sulfaniluree (per esempio glibenclamide, glimepiride) è stata osservata ipoglicemia, presumibilmente per l’intensificarsi dell’azione degli antidiabetici orali (vedere paragrafo 4.8).
Duloxetina
In studi clinici è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina con inibitori forti dell’isozima CYP450 1A2 come la fluvoxamina, può provocare un aumento della AUC e Cmax di duloxetina. Sebbene non siano disponibili dati clinici su una possibile interazione con ciprofloxacina, si possono prevedere effetti simili in caso di somministrazione concomitante (vedere ”Citocromo P450” nel paragrafo 4.4).
Ropinirolo
In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato inibitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, dà luogo a un incremento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo rispettivamente del 60% e dell’84%. Si consiglia di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indotti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con Ciproxin e nel periodo immediatamente successivo (vedere “Citocromo P450” nel paragrafo 4.4).
Lidocaina
In soggetti sani è stato dimostrato che l’uso concomitante di ciprofloxacina con medicinali contenenti lidocaina, un inibitore moderato dell’isozima CYP450 1A2, riduce del 22% la clearance della lidocaina somministrata per via endovenosa. Sebbene il trattamento con lidocaina sia ben tollerato, è possibile che si verifichi un’interazione con ciprofloxacina, associata con effetti collaterali, dopo somministrazione concomitante.
Clozapina
In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è osservato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di N-demetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapina durante la cosomministrazione con Ciproxin e nel
periodo immediatamente successivo (vedere “Citocromo P450” nel paragrafo 4.4).
Sildenafil
In soggetti sani, dopo somministrazione orale di 50 mg in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina, la Cmax e AUC di sildenafil sono aumentati di circa il doppio. Pertanto, si deve usare particolare cautela quando si prescrive Ciproxin in concomitanza con sildenafil, prendendo in considerazione i rischi ed i benefici.
Agomelatina
Negli studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina, forte inibitore dell’isoenzima CYP 450 1 A 2 inibisce in modo marcato il metabolismo dell’agomelatina con conseguente aumento dell’esposizione all’agomelatina di 60 volte. Sebbene non siano disponibili dati clinici relativi ad una possibile interazione con ciprofloxacina, inibitore moderato del CYP 450 1 A 2, effetti
simili possono essere attesi a seguito di somministrazione concomitante (vedere “Citocromo P450” nel paragrafo 4.4).
Zolpidem
La somministrazione contemporanea con ciprofloxacina può aumentare i livelli sanguigni di zolpidem; la somministrazione concomitante non è raccomandata.
Alimenti e latticini
Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento della ciprofloxacina. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini o bevande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia addizionato di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe
ridursi.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati disponibili sulla somministrazione di ciprofloxacina a donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina. Gli studi nell’animale non hanno dimostrato effetti nocivi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In animali esposti ai chinoloni in età precoce e nel periodo prenatale sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa causare danni alle cartilagini articolari dell’organismo umano non ancora sviluppato o del feto (vedere paragrafo 5.3). Quindi l’uso di Ciproxin non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. Per il possibile rischio di danno articolare, l’uso di Ciproxin non è raccomandato durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Per i loro effetti neurologici, i fluorochinoloni, compresa la ciprofloxacina, possono influenzare i tempi di reazione, in maniera tale da compromettere la capacità di guida e l’uso di macchine (vedere paragrafo 4.8). Ciò si manifesta in particolare in associazione con l’uso di bevande alcoliche.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono la nausea e la diarrea. Le reazioni avverse (ADRs) segnalate con Ciproxin (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche e durante la fase post-marketing sono riportate nella tabella sotto. L’analisi di frequenza tiene conto dei dati relativi sia alla somministrazione orale che quella endovenosa di ciprofloxacina.
Le frequenze sono definite come:
Molto comune (≥ 1/10);
Comune (≥ 1/100, <1/10);
Non comune (≥ 1/1.000, <1/100);
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
Molto raro (< 1/1.000).
Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è stato possibile definire la frequenza, sono riportate sotto “Non nota”.
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Classificazione per Sistemi e Organi |
Comune |
Non |
Raro |
Molto |
Non Nota |
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Infezioni ed |
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Superinfezioni micotiche |
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Patologie |
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Eosinofilia |
Leucopenia |
Anemia |
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Disturbi del |
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Reazione |
Reazione |
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Disturbi |
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Sindrome |
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Disturbi del |
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Diminuzione |
Iperglicemia |
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Coma |
|
Disturbi |
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Iperattività |
Confusione e |
Reazioni |
Mania, |
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Patologie |
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Cefalea |
Parestesia e |
Emicrania |
Neuropatia |
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Patologie |
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Disturbi |
Alterazioni |
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Patologie |
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Tinnito |
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Patologie |
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|
Tachicardia |
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Aritmia |
|
Patologie |
|
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Vasodilatazione |
Vasculite |
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|
Patologie |
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Dispnea |
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Patologie |
Nausea |
Vomito |
Colite |
Pancreatite |
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Patologie |
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Incremento |
Compromissi |
Necrosi |
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|
Patologie |
|
Eruzione |
Reazioni di |
Petecchie |
Pustolosi |
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Patologie |
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Dolore |
Mialgia |
Debolezza |
|
|
Patologie Renali e |
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Compromissione della |
Insufficienza renale |
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Patologie |
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Astenia |
Edema |
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Esami |
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Incremento |
Incremento |
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Rapporto |
* Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
** Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4).
*** Questi eventi sono stati segnalati nel periodo post-registrativo e sono stati osservati prevalentemente in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
In caso di marcato sovradosaggio orale ed acuto, è stata segnalata, in alcuni casi, tossicità renale reversibile.
Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.
I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiro, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, malessere addominale, compromissione della funzionalità renale ed epatica, cristalluria ed ematuria.
Oltre alle consuete misure di emergenza, (svuotamento gastrico seguito da somministrazione di carbone attivo), si raccomanda di mantenere sotto controllo la funzione renale ed il pH urinario, se necessario acidificando le urine per prevenire la cristalluria. I pazienti devono essere mantenuti ben
idratati. Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina in caso di sovradosaggio. Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con la emodialisi o la dialisi peritoneale.
Nel caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico.
Si deve effettuare un monitoraggio con ECG per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.
5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni, codice ATC: J01MA02.
Meccanismo d’azione:
L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.
Relazione farmacicinetica/farmacodinamica:
L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) e concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC.
Meccanismo di resistenza:
In vitro, la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e gli altri fluorochinoloni. Mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche
dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciascuno di essi. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.
E’ stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr.
Spettro di attività antibatterica:
I “breakpoint” separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti:
Raccomandazioni EUCAST
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Microrganismi |
Sensibile |
Resistente |
|
Enterobacteriaceae |
S ≤ 0,25 mg/L |
R > 0,5 mg/L |
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Salmonella spp. |
S ≤ 0,06 mg/L |
R > 0,06 mg/L |
|
Pseudomonas spp. |
S ≤ 0,5 mg/L |
R > 0,5 mg/L |
|
Acinetobacter spp. |
S ≤ 1 mg/L |
R > 1 mg/L |
|
Staphylococcus spp.1 |
S ≤ 1 mg/L |
R > 1 mg/L |
|
Haemophilus influenzae |
S ≤ 0,06 mg/L |
R > 0,06 mg/L |
|
Moraxella catarrhalis |
S ≤ 0,125 mg/L |
R > 0,125 mg/L |
|
Neisseria gonorrhoeae |
S ≤ 0,03 mg/L |
R > 0,06 mg/L |
|
Neisseria meningitidis |
S ≤ 0,03 mg/L |
R > 0,03 mg/L |
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“Breakpoint” non |
S ≤ 0,25 mg/L |
R > 0,5 mg/L |
1. Staphylococcus spp. - i “breakpoint” per la ciprofloxacina sono relativi a terapie ad alto dosaggio.
* I “breakpoint” non correlati alla specie sono stati determinati. principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche
specie. Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un “breakpoint” specie-specifico e non per specie per le quali non siano raccomandate le prove di sensibilità.
La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.
Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococcus vedere paragrafo 4.4)
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SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
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Aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis (1) |
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Aerobi Gram-negativi Aeromonas spp. |
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Anaerobi Mobiluncus |
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Altri microrganismi Chlamydia trachomatis ($) |
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SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE |
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Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis ($) |
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Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii+ |
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Anaerobi Peptostreptococcus spp. |
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MICRORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI |
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Aerobi Gram-positivi Actinomyces |
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Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia |
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Anaerobi Eccetto quelli sopracitati |
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Altri microrganismi Mycoplasma genitalium |
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* L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle |
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Le compresse di Ciproxin a rilascio modificato sono formulate in modo da rilasciare il principio attivo più lentamente delle compresse a rilascio immediato. Circa il 35% della dose è contenuto in una componente a rilascio immediato, mentre il restante 65% è contenuto in una matrice a rilascio
prolungato. Tutta la dose viene rilasciata prima che la compressa abbia raggiunto il tratto distale dell’intestino tenue.
In seguito alla somministrazione orale di Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente e quasi completamente. L’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) dopo dose singola è pari a 7,24 mg•h/L (media geometrica).
Concentrazioni plasmatiche massime di 1,42 mg/L (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 4 ore dopo la somministrazione.
Allo stato stazionario la biodisponibilità relativa ammonta a circa il 97% (intervallo di confidenza al 90%: 89 – 107%), a conferma dell’equivalenza della formulazione, per quanto attiene all’esposizione sistemica, rispetto ad una dose equipotente del trattamento standard al regime di 250 mg b.i.d..
L’esposizione al farmaco in termini di AUC allo stato stazionario è approssimativamente pari a 7,77 mg•h/L (media geometrica).
La biodisponibilità assoluta è pari al 70 – 80%.
Distribuzione
Durante il trattamento con Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato al regime di una compressa al giorno, concentrazioni di picco di circa 1,54 mg/L (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 2,5 ore dall’assunzione.
L’emivita terminale è approssimativamente pari a 5 ore. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di valle di ciprofloxacina, al termine dell’intervallo fra le somministrazioni (C24,ss), sono pari a 0,033 mg/L (media geometrica).
Allo stato stazionario non si osserva accumulo del farmaco.
La tabella che segue mostra le concentrazioni urinarie di ciprofloxacina (mg/L) dopo dose singola e allo stato stazionario, in seguito a monosomministrazione giornaliera di Ciproxin 500 mg compresse a rilascio modificato [media (intervallo)].
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Tempo dalla somministrazione |
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2 h (0 – 4 h) |
6 h (4 – 8 h) |
10 h (8 – 12 h) |
18 h (12 – 24 |
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Concentrazioni in mg/L: media (intervallo) |
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Singola dose |
338 (70 – 896) |
137 (26 – 289) |
57 (7,5 – 174) |
27 (12 – 55) |
|
Stato stazionario |
368 (73 – 968) |
166 (30 – 298) |
53 (15 – 143) |
30 (7,7 – 71) |
Biotrasformazione
Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore.
La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450.
Eliminazione
La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore.
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Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) |
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Somministrazione |
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Urine |
Feci |
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Ciprofloxacina |
44,7 |
25,0 |
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Metaboliti (M1-M4) |
11,3 |
7,5 |
La clearance renale è compresa fra 180 e 300 mL/kg/h e la clearance corporea totale fra 480 e 600 mL/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore.
La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e a metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rilevanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno e fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quello di altri inibitori delle girasi.
Tollerabilità articolare:
Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.
L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ipromellosa, acido succinico, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, macrogoli, titanio diossido (E 171).
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister di PP/Alluminio.
Confezione da 3 compresse a rilascio modificato.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bayer S.p.A.
Viale Certosa, 130
20156 Milano.
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC 026664122.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 27/07/1987.
Data del rinnovo più recente: 01/06/2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 13/07/2022.
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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)