Lucen -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Lucen 40 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene esomeprazolo 40 mg (come sale sodico).
Ogni flaconcino contiene <1 mmole di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
Massa porosa o polvere bianca o quasi bianca.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Lucen per iniezione ed infusione è indicato per:
- il trattamento antisecretorio gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile, nei casi di:
- Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei.
- Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei nei pazienti a rischio.
- prevenzione del risanguinamento dopo il trattamento endoscopico dell’emorragia acuta di ulcere gastriche e duodenali.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Trattamento antisecretorio gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile
I pazienti che non possono assumere farmaci per via orale possono essere trattati per via parenterale con esomeprazolo 20-40 mg una volta al giorno. I pazienti con esofagite da reflusso devono essere trattati con 40 mg una volta al giorno. I pazienti con malattia da reflusso sintomatica devono assumere una dose di 20 mg una volta al giorno.
Per la guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei, la dose usuale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei, i pazienti a rischio devono essere trattati con 20 mg una volta al giorno.
Usualmente la durata del trattamento per via endovenosa è breve e il passaggio alla terapia orale deve avvenire appena possibile.
Prevenzione del risanguinamento delle ulcere gastriche e duodenali
Dopo trattamento endoscopico dell’emorragia acuta di ulcere gastriche o duodenali, somministrare 80 mg di esomeprazolo per infusione in bolo per 30 minuti, seguito da una infusione endovenosa continua di 8 mg/h per 3 giorni (72 ore).
Al periodo di trattamento parenterale deve seguire una terapia di soppressione acida per via orale.
Modo di somministrazione
Iniezione
Dose da 40 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.
Dose da 20 mg
Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come iniezione endovenosa della durata di circa 3 minuti. La soluzione inutilizzata deve essere gettata.
Infusione
Dose da 40 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti.
Dose da 20 mg
Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti. La soluzione inutilizzata deve essere gettata.
Dose in bolo da 80 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa continua per 30 minuti.
Dose da 8 mg/h
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa continua per un periodo di 71,5 ore (con una velocità di infusione calcolata di 8 mg/h. Vedere paragrafo 6.3 per la validità della soluzione ricostituita).
Bambini e adolescenti
Lucen non deve essere impiegato nei bambini in quanto non sono disponibili dati.
Pazienti con ridotta funzionalità renale
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio.
In considerazione della limitata esperienza clinica, i pazienti con grave insufficienza renale devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Malattia da reflusso gastroesofageo: Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica non deve essere superata la dose massima giornaliera di 20 mg di Lucen (vedere paragrafo 5.2).
Ulcere sanguinanti: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la dose iniziale in bolo di 80 mg di Lucen per infusione, può essere sufficiente continuare il
trattamento con la dose di 4 mg/h per 71,5 ore come infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Negli anziani non sono necessari adattamenti della dose.
4.3. Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo esomeprazolo o verso altri sostituti benzimidazolici o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.
L’esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la
terapia con Lucen può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.
Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).
La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.
Esomeprazolo, come tutti i farmaci antiacidi, può ridurre l'assorbimento di vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo deve essere preso in considerazione in pazienti in terapia a lungo termine con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto
assorbimento di vitamina B12.
L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5).
La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.
E’ stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica.
Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).
Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.
Interferenza con test di laboratorio
Un aumento dei livelli di Comogranina A (CgA) può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini.
Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della determinazione di CgA (vedere paragrafo 5.1).
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Influenza dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci
Prodotti medicinali con assorbimento dipendente dal pH
La soppressione dell’acidità gastrica correlata al trattamento con esomeprazolo e altri inibitori di pompa protonica può diminuire o aumentare l’assorbimento di prodotti medicinali con assorbimento gastrico pH dipendente. Come osservato con altri medicinali che riducono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di prodotti medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l'assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con
esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). La tossicità da digossina è stata segnalata raramente. Tuttavia, si deve usare cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve quindi essere rafforzato.
Sono state segnalate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi.
Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso inibizione del CYP2C19. E’ stata segnalata una diminuzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata.
La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg/die) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% dell’AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20mg/die) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani è risultata in una diminuzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir con rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/die senza omeprazolo 20 mg/die. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg/die) ha ridotto l’AUC, la Cmax e la Cmin medi di nelfinavir del 36–39% e l’AUC, la Cmax e la Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. Sono stati segnalati aumentati livelli sierici (80-100%) di saquinavir (in co- somministrazione con ritonavir) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg/die). Il trattamento con omeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in co- somministrazione con ritonavir) e amprenavir (in co-somministrazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir). Il trattamento con omeprazolo 40 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in co-somministrazione con ritonavir). La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata a causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo.
Farmaci metabolizzati dal CYP2C19
L’esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, il CYP2C19. Quando l’esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono essere aumentate e può rendersi necessaria una riduzione delle dosi. La somministrazione concomitante di esomeprazolo 30 mg per via orale promuove una riduzione del 45% della clearance del diazepam, substrato del CYP2C19.
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo per via orale e fenitoina promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici minimi di fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo. L’omeprazolo (40 mg/die) aumenta la Cmax e l’AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo per via orale a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un intervallo di normalità. Tuttavia, dopo la commercializzazione di esomeprazolo orale, durante il trattamento concomitante, sono stati segnalati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica. Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.
Omeprazolo così come esomeprazolo agisce da inibitore del CYP2C19.
Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha incrementato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18% e 26% rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e 69% rispettivamente.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante per via orale di esomeprazolo 40 mg e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t ½), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica della cisapride.
Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride da sola non è ulteriormente allungato in seguito all’associazione di cisapride ed esomeprazolo.
E’ stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con il regime endovenoso a dosi elevate (80 mg + 8 mg/h). L’effetto dell’esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 può essere più marcato durante tale regime, pertanto i pazienti devono essere strettamente monitorati per gli effetti indesiderati durante il periodo di somministrazione endovenosa di 3 giorni.
I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel ed in una diminuzione media del 14% dell’inibizione massima (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica.
Uno studio su soggetti sani ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita quasi del 40% quando clopidogrel viene somministrato in concomitanza con una dose fissa della combinazione esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, in questi soggetti, il livello massimo di inibizione (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica è stata la stessa nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + ASA).
Sono stati riportati dati divergenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel.
Meccanismo sconosciuto
E’ stato riportato che i livelli sierici di tacrolimus aumentano se somministrato insieme ad esomeprazolo.
In alcuni pazienti è stato rilevato un aumento della concentrazione ematica di metotressato quando somministrato insieme ad inibitori di pompa protonica. Se il metotressato viene somministrato ad alte dosi, deve essere presa in considerazione una interruzione temporanea del trattamento con esomeprazolo.
Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo
L’esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante per via orale con esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.) comporta un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo.
La somministrazione concomitante di esomeprazolo ed un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un’esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. Un adattamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni, tuttavia, deve essere preso in considerazione nei pazienti con compromissione epatica grave e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.
Farmaci noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (come la rifampicina e l’Erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo in conseguenza di un aumento del metabolismo di esomeprazolo.
4.6. Gravidanza e allattamento
Per l’esomeprazolo sono disponibili pochi dati sull’esposizione in gravidanza.
Studi condotti negli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul gravidanza, parto o sviluppo postnatale. La prescrizione di Lucen a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.
Non è noto se l’esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi nelle donne che allattano, pertanto Lucen non deve essere usato durante l’allattamento.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
E’ improbabile che Lucen influenzi la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
4.8. Effetti indesiderati
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo somministrato per via orale o endovenosa e dopo la commercializzazione della formulazione orale.
Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza:
Molto comune ≥ 1/10;
Comune ≥1/100, <1/10;
Non comune ≥1/1.000, <1/100;
Raro ≥1/10.000, <1/1.000;
Molto raro < 1/10.000;
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: leucopenia, trombocitopenia.
Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità quali ad esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: edema periferico.
Raro: iponatriemia.
Non nota: ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4); grave ipomagnesiemia può essere correlata ad ipocalcemia. Ipomagnesiemia può anche essere associata a ipopotassiemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia.
Raro: agitazione, confusione, depressione.
Molto raro: aggressività, allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: capogiri, paraestesia, sonnolenza.
Raro: disturbi del gusto.
Patologie dell’occhio
Non comune: offuscamento della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito.
Non comune: secchezza della bocca.
Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.
Non nota: colite microscopica.
Patologie epatobiliari
Non comune: innalzamento dei valori degli enzimi epatici.
Raro: epatiti con o senza ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: reazioni nel sito di somministrazione*.
Non comune: dermatiti, prurito, eruzione cutanea, orticaria.
Raro: alopecia, fotosensibilità.
Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN).
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4).
Raro: artralgia, mialgia.
Molto raro: debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: nefrite interstiziale, in alcuni pazienti è stata riportata concomitante insufficienza renale.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: malessere, aumentata sudorazione.
* Le reazioni nel sito di somministrazione sono state principalmente osservate in uno studio con esposizione ad alte dosi per 3 giorni (72 ore). Vedere paragrafo 5.3.
Compromissione irreversibile della visione è stata segnalata in casi isolati di pazienti gravemente malati che hanno ricevuto omeprazolo (forma racemica) per iniezione endovenosa, specialmente in dosi elevate, ma non è stata stabilita alcuna relazione di causalità con il farmaco.
4.9. Sovradosaggio
L’esperienza sul sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione orale di 280 mg. Dosi singole orali di 80 mg di esomeprazolo e dosi endovenose di 308 mg di esomeprazolo in 24 ore non hanno causato conseguenze.
Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile.
Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa acida. Codice ATC: A02BC05.
L’esomeprazolo è l’isomero–S dell’omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo.
L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri dell’omeprazolo, R e S, hanno attività farmacodinamica simile.
Sito e meccanismo di azione
L’esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi – pompa acida promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata.
Effetti sulla secrezione acida gastrica
Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. L’effetto osservato è simile indipendentemente dalla somministrazione orale o endovenosa di esomeprazolo.
E’ stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione orale al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.
Durante la somministrazione endovenosa di esomeprazolo 80 mg come infusione in bolo per 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua di 8 mg/h per 23,5 ore in soggetti sani, sono stati mantenuti valori di pH intragastrico superiori a 4 e superiori a 6 per un tempo medio rispettivamente di 21 e di 11-13 ore su 24.
Effetti terapeutici sull’inibizione acida
L’esomeprazolo 40 mg per via orale determina la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.
In uno studio clinico randomizzato, controllato versus placebo, in doppio cieco, pazienti con ulcera peptica sanguinante, endoscopicamente confermata, caratterizzata come Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per essere trattati con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o con placebo (n=389). In seguito all’emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo come infusione endovenosa in bolo per 30 minuti, seguita da infusione continua di 8 mg/ora o da placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con esomeprazolo 40 mg per via orale per 27 giorni per la soppressione acida. Il risanguinamento entro 3 giorni è stato osservato nel 5,9% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo trattato con placebo. 30 giorni dopo il trattamento, il risanguinamento si è verificato nel 7,7% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo contro il 13,6% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo.
Altri effetti correlati all’inibizione acida
Durante il trattamento con farmaci antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida. Anche la CgA aumenta per la diminuita acidità gastrica. L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini. I report dalla letteratura indicano che il trattamento con l’inibitore di pompa protonica deve essere interrotto almeno 5 giorni prima dell'inizio delle misurazioni di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non sono normalizzati dopo 5 giorni, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con esomeprazolo.
Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di non rilevanza clinica.
Durante il trattamento orale a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili.
La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, compreso gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica, di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica puo’ portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, forse anche da Clostridium difficile.
In uno studio in pazienti pediatrici con MRGE (<1 anno a 17 anni) in trattamento a lungo termine con inibitori di pompa protonica, il 61% dei bambini sviluppava un minor grado di iperplasia delle cellule enterocromaffini, senza alcuna rilevanza clinica nota e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.
Metabolismo ed eliminazione
L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti dell’esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato che rappresenta il principale metabolita plasmatico.
I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui rapidi metabolizzatori forniti di un enzima CYP2C19 funzionante.
La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 l/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e promuove una relazione non lineare dose-AUC dopo somministrazioni ripetute. Questa dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione del metabolismo da primo passaggio e della clearance sistemica probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata dall’esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni l’esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.
Il picco di concentrazione plasmatica media, a seguito della somministrazione ripetuta di iniezioni endovenose di esomeprazolo 40 mg, è di circa 13,6 micromol/l. Il picco di concentrazione plasmatica media, dopo una dose orale corrispondente, è di circa 4,6 micromol/l.
Un leggero aumento (circa del 30%) può essere osservato nell’esposizione totale dopo la somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Vi è un aumento in relazione lineare alla dose nell’esposizione totale dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo per infusione della durata di 30 minuti (40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione continua (4 mg/h o 8 mg/h) per 23,5 ore.
I maggiori metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci.
Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.
Popolazione di pazienti particolari
Approssimativamente il 2,9+1.5% della popolazione ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19 ed è denominata lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4.
Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo per via orale, la media dell’esposizione totale era approssimativamente più alta del 100% nei lenti metabolizzatori rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia dell’esomeprazolo.
Il metabolismo dell’esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71-80 anni).
Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’esposizione totale è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Differenze
simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.
Il metabolismo dell’esomeprazolo nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche con conseguente raddoppiamento dell’esposizione totale di esomeprazolo. Quindi nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo con disfunzioni gravi non deve essere superata la dose massima di 20 mg. Nei pazienti con ulcere sanguinanti e con grave compromissione epatica, dopo la dose iniziale in bolo da 80 mg, può essere sufficiente continuare il trattamento con la dose di 4 mg/h per 71,5 ore per infusione endovenosa continua.
L’esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non hanno alcuna tendenza all’accumulo quando vengono somministrati una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo dell’esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
Gli studi preclinici convenzionali di tossicità per dose singola o ripetuta, di tossicità embrio-fetale e di mutagenesi non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati per via orale con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione acida gastrica. Nel programma pre-clinico, per la formulazione endovenosa di esomeprazolo, non è stata evidenziata irritazione vasale, ma è stata notata una leggera reazione tissutale infiammatoria nella sede di miniezione dopo somministrazione sottocutanea (perivenosa). Vedere paragrafo 4.8.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Sodio edetato.
Sodio idrossido (per regolazione del pH).
6.2. Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere usato con altri farmaci ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3. Periodo di validità
2 anni in tutte le zone climatiche.
Periodo di validità dopo la ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante il periodo d’uso è stata dimostrata per 12 ore a 30° C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente.
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. I flaconcini possono tuttavia essere conservati nelle normali condizioni di luce interna, al di fuori della scatola, fino a 24 ore. Non conservare a temperatura superiore superiore ai30° C.
6.5. Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino da 5 ml in vetro borosilicato incolore, Tipo I. Chiusura con tappo di gomma bromobutile senza lattice, capsula di alluminio e coperchio in plastica ad apertura a scatto.
Confezioni:
1 flaconcino.
10 flaconcini.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente, prima della somministrazione, per verificare la presenza di particelle in sospensione e un cambiamento di colore.
Utilizzare esclusivamente la soluzione che si presenta limpida. Solo per uso singolo.
Quando viene utilizzata la dose di 20 mg, solo metà della soluzione ricostituita deve essere usata.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Iniezione
La soluzione iniettabile deve essere preparata aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente esomeprazolo.
La soluzione iniettabile così ricostituita si presenta limpida e da incolore a giallo molto pallido.
Infusione
La soluzione per infusione deve essere preparata dissolvendo il contenuto di un flaconcino di esomeprazolo fino al raggiungimento di un volume pari a 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.
La soluzione per infusione così ricostituita si presenta limpida e da incolore a giallo molto pallido.
Infusione 80 mg
La soluzione per infusione deve essere preparata dissolvendo il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo 40 mg fino al raggiungimento di un volume pari a 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Malesci Istituto Farmacobiologico S.p.A.
Via Lungo L’Ema 7 50015 Bagno a Ripoli (FI).
Su licenza: AstraZeneca AB.
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Lucen 40 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione – 1
flaconcino polvere – AIC 035367539.
Lucen 40 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione –
10 flaconcini polvere – AIC 035367541.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 19 Dicembre 2004.
Data dell’ultimo rinnovo: 10 Marzo 2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021.
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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)