Valium -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO
Valium 5 mg/mL gocce orali, soluzione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione 1 mL (25 gocce) contiene:
- Principio attivo: diazepam 5 mg.
- Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Gocce orali, soluzione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa nell’adulto e nei bambini dai 2 anni di età.
Insonnia nell’adulto.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio deve essere individuato attentamente ed il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa, appropriata alla condizione da trattare.
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa.
Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento non deve superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, può rendersi necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, è necessaria una rivalutazione delle condizioni del paziente.
La dose raccomandata per il trattamento dell’ansia è: da 2 mg (10 gocce), due-tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), una-due volte al giorno.
Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
La dose massima non deve essere superata.
Trattamento ospedaliero degli stati di ansia: 10-20 mg tre volte al giorno.
Insonnia
Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso è necessaria una rivalutazione della condizione del paziente.
Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa.
Nel trattamento dell’insonnia il farmaco deve essere assunto appena prima di andare a letto.
Il paziente deve essere controllato regolarmente all’inizio del trattamento per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione per prevenire il sovradosaggio dovuto all’accumulo.
La dose raccomandata è da 2 mg (10 gocce), due-tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), una-due volte al giorno.
La dose massima non deve essere superata.
Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
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Indicazione terapeutica |
Età |
Posologia |
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2 - 12 anni |
1-2 mg, 3 volte al giorno. |
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12 - 18 anni |
Dose iniziale di 2 mg, 3 volte al giorno aumentando se necessario e se tollerato, fino ad un massimo di 10 mg al giorno |
La dose massima non deve essere superata.
Le gocce di Valium vanno diluite in acqua o altra bevanda.
Una goccia di Valium contiene 0,2 mg di diazepam.
Modalità di utilizzo del flacone-contagocce
Per erogare la dose corretta di farmaco è necessario tenere il flacone in posizione verticale con l’apertura rivolta verso il basso. Se il liquido non scende, è bene agitare il flacone o capovolgerlo più volte e ripetere l’operazione di erogazione come sopra indicato
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Miastenia gravis.
Insufficienza respiratoria severa.
Insufficienza epatica severa, acuta o cronica.
Sindrome da apnea notturna.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, la posologia di Valium va fissata entro limiti prudenziali nei pazienti anziani o debilitati ed in quelli con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardiorespiratoria.
L’uso concomitante di Valium con alcol e/o con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché può aumentare gli effetti clinici di Valium, tra cui possibile sedazione profonda (che può portare al coma e alla morte) e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).
Rischio derivante dall’uso concomitante di oppioidi
L’uso concomitante di Valium e oppioidi può comportare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di sedativi, quali benzodiazepine e farmaci correlati come Valium, e oppioidi deve essere limitata ai pazienti nei quali non è possibile ricorrere a opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Valium in concomitanza con degli oppioidi, deve essere usata la dose minima efficace, e la durata del trattamento deve essere più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In tal senso, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che prestano loro assistenza (ove applicabile) in modo che siano a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Valium deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o droga.
In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcool, Valium deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza.
Tolleranza
Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Dipendenza
L'uso di benzodiazepine può determinare lo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è maggiore nei pazienti con una storia di abuso di farmaci o alcool. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la brusca interruzione del trattamento sarà seguita dai sintomi da astinenza, quali cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o convulsioni.
Insonnia ed ansia di rimbalzo
All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Inoltre, possono insorgere cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2) a seconda dell’indicazione, ma non deve superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Il paziente va informato che il trattamento sarà di durata limitata e che la sospensione dovrà essere graduale. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’'ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Non è possibile escludere l’insorgenza di sintomi di astinenza nell’intervallo tra le dosi.
Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza.
Amnesia
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda, tale rischio aumenta ai dosaggi più alti. Ciò accade più spesso molte ore dopo l'ingestione del farmaco pertanto, è necessario accertarsi che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni psichiatriche e paradosse
Quando si usano benzodiazepine possono insorgere irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi e alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse
avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani.
Popolazioni speciali
Bambini
Le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.
Anziani
Considerata l’aumentata sensibilità degli anziani alle benzodiazepine, che sembra dovuta a modifiche farmacodinamiche legate all’età, oltre che a un ridotto metabolismo epatico, si raccomanda l’uso della dose efficace più bassa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Insufficienza respiratoria
Una dose più bassa è raccomandata per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria.
Compromissione epatica e renale
Si raccomanda cautela nella gestione dei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.
Nei pazienti con insufficienza epatica severa, acuta o cronica le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3).
Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti).
Si deve utilizzare un dosaggio più basso per pazienti debilitati.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Valium gocce orali contiene etanolo
Questo medicinale contiene 11,9 vol% di etanolo (alcool), ad es. fino a 188 mg per dose da 10 mg (ad es. 25 gocce, due volte al giorno), equivalenti a 4,8 mL di birra, 2 mL di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti.
Una dose massima giornaliera di questo medicinale somministrato a (un bambino di età 2 anni pari o superiore a 12 kg comporterebbe un'esposizione a 18,8 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 3,1 mg / 100 ml.
Una dose massima giornaliera di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 10,7 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 1,8 mg / 100 ml.
La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo possono portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attività metabolica bassa o immatura.
Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.
Valium gocce orali contiene glicole propilenico
Questo medicinale contiene 600 mg di glicole propilenico per 1 ml.
La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età.
Sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.
Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
L’assunzione concomitante con alcool va evitata (vedere paragrafo 4.4).
Effetti indesiderati, come la sedazione e la depressione cardio-respiratoria, possono aumentare quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
Associazione con i medicinali che deprimono il SNC
L’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi.
I narcotici, come morfina e petidina, diminuiscono la quota di diazepam che viene assorbita dopo somministrazione orale
Oppioidi
L'uso concomitante di farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati come Valium con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono
essere limitati (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine; anche la glucuronoconiugazione può essere influenzata da altri farmaci.
Interazioni farmacocinetiche
Diazepam e il suo principale metabolita, dismetildiazepam (DMDZ) vengono metabolizzati dagli isozimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. L’inibizione di questi citocromi causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e di DMDZ, determina un’amplificazione e prolungamento dei loro effetti sedativi e ansiolitici.
Questi effetti possono essere più pronunciati in pazienti che hanno una maggiore sensibilità alle benzodiazepine, come per esempio anziani, soggetti con funzionalità epatica ridotta o in pazienti co-trattati con altri medicinali che alterano il metabolismo ossidativo delle benzodiazepine. Al
contrario, gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e DMDZ possono essere responsabili di mancanza di efficacia del trattamento.
Inibitori enzimatici
Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4.
In uno studio di cinetica, in cui sono stati somministrati 5 mg di diazepam per via orale, nei soggetti che hanno assunto il medicinale con 250 ml di succo di pompelmo, l’esposizione al diazepam è risultata aumentata (l’AUC di 3,2 volte (P < 0,001), la Cmax di 1,5 volte (P < 0,05), il tmax è stato posticipato da 1,50 h a 2,06 h (P < 0,01)) rispetto a quanto misurato nei soggetti che hanno assunto la stessa dose con acqua.
Antimicotici, quali voriconazolo e fluconazolo inibendo il CYP3A4 e il CYP2C19, aumentano considerevolmente l’esposizione al diazepam.
In uno studio di cinetica l’AUC di diazepam è risultata aumentata di 2,2 volte nei soggetti che hanno assunto diazepam e voriconazolo e di 2,5 volte in quelli che hanno assunto diazepam con fluconazolo.
Negli stessi soggetti sono stati misurati un allungamento dell’emivita di diazepam da 31 h a 61 h e da 31 h a 73 h rispettivamente.
L’itraconazolo ha un effetto più moderato, senza un’interazione clinicamente significativa con diazepam come mostrato dai test di prestazione psicomotoria.
La fluvoxamina inibisce entrambe le vie di degradazione del diazepam prolungando l’emivita di eliminazione da 51 h a 118 h per diazepam e da 62 h a 206 h per DMDZ.
Nelle donne che assumono contraccettivi, i problemi psicomotori indotti dal diazepam possono essere maggiori durante i 7 giorni di pausa mestruale, quando si interrompe l’assunzione del preparato ormonale, rispetto al periodo in cui questo viene assunto.
L’omeprazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, assunto alla dose di 20 mg/die, ha ridotto la clearance del diazepam del 27 % e aumentato l’emivita del 36%;alla dose di 40 mg/die ha ridotto la clearance del 54 % e allungato l’emivita del 130%.
L’effetto dell’omeprazolo è stato osservato soltanto nei metabolizzatori rapidi del CYP2C19.
Studi di cinetica indicano che l’esomeprazolo (isomero S di omeprazolo) ha effetti simili sulla cinetica di diazepam.
La cimetidina, poiché inibisce il CYP3A4 e il CYP2C19 riduce il metabolismo ossidativo di diazepam e di desmetil-diazepam . Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con ranitidina e famotidina.
Il disulfiram riduce la clearance del disulfiram del 41%, può conseguirne un effetto sedativo aumentato.
La terapia antitubercolare può modificare la disponibilità di diazepam: l’isoniazide ne aumenta l’emivita, soprattutto nei metabolizzatori lenti mentre la rifampicina (induttore del CYP3A4 del CYP2C19), anche in associazione con isoniazide la riduce.
Il diltiazem, substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam ed inibitore del CYP3A4, aumenta l’AUC e prolunga l’emivita del diazepam.
Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni sieriche di diazepam; è necessario pertanto considerare una riduzione della dose.
Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 ed inibiscono il CYP2C19; possono ritardare la clearance del diazepam e causare una sedazione eccessiva.
La carbamazepina, induttore del CYP3A4, riduce significativamente l’emivita di diazepam e ne aumenta la clearance di 3 volte. La stessa induzione enzimatica aumenta le concentrazioni plasmatiche di desmetildiazepam.
Cibo e antiacidi
Il cibo e gli antiacidi riducono il tasso di assorbimento di diazepam con riduzione della sua concentrazione di picco e del tempo per raggiungerla ma non influenzano l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica
I farmaci procinetici aumentano il tasso di assorbimento del diazepam. La metoclopramide per via endovenosa, aumenta l’assorbimento del diazepam e dimezza il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco.
Sostanze narcotiche, come morfina e petidina, somministrate per via endovenosa, diminuiscono l’assorbimento e ritardano il tempo di picco di diazepam somministrato per via orale.
Fenitoina
Sono stati osservati segni di intossicazione da fenitoina quando combinata con diazepam.
Interazioni farmacodinamiche
Il trattamento combinato con clozapina può determinare l’insorgenza di ipotensione severa, depressione respiratoria o perdita di coscienza.
Con la combinazione di fenotiazine e benzodiazepine, possono attendersi effetti depressivi addittivi sul SNC. Sono state riscontrate sedazione, depressione respiratoria e ostruzione delle vie aeree a seguito dell’uso combinato di levopromazina e diazepam.
Effetti addittivi della olanzapina sulla sedazione e sull’ipotensione indotta da diazepam possono manifestarsi anche in assenza di una interazione farmacocinetica. La somministrazione parenterale concomitante non è raccomandata.
Diazepam incrementa alcuni effetti del metadone, come la modifica deldiametro delle pupillela sedazione e il deterioramento del tempo di reazione.
In alcuni pazienti trattati con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson, probabilmente indotta da una diminuzione dei livelli di dopamina a livello striatale.
Le xantine, come teofillina e caffeina, contrastano l’effetto sedativo ed ansiolitico del diazepam, in parte attraverso il blocco dei recettori per l’adenosina.
Il pretrattamento con diazepam cambia la farmacodinamica e la farmacocinetica dell’anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina viene inibita portando ad un prolungamento dell’emivita e del tempo di sonno indotto dalla ketamina. Si raccomanda una riduzione della
dose di ketamina in caso di cosomministrazione di diazepam.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
La sicurezza di Valium in gravidanza non è stata definita.
In caso di gravidanza sospetta o in pianificazione considerare la modalità di sospensione del medicinale.
Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. È stato segnalato un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all’uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.
Se Valium è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza può verificarsi irregolarità della frequenza cardiaca fetale. In caso di somministrazione durante il travaglio e il parto possono insorgere
ipotermia, scarsa suzione, ipotonia e depressione respiratoria nel neonato.
Inoltre, neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e i sintomi da astinenza nel periodo postnatale.
Allattamento
Se Valium deve essere somministrato, è opportuno interrompere l’allattamento con latte materno perché le benzodiazepine sono escrete nel latte.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Valium altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che può indurre sedazione, amnesia, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare. Se la durata del sonno è insufficiente, o se viene assunto alcool, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere
aumentata (vedere paragrafo 4.4).
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
All’inizio della terapia possono insorgere sonnolenza (anche durante il giorno), disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia (generalmente correlati alla dose). Questi effetti solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. Sono stati segnalati anche disturbi gastrointestinali, cambiamenti nella libido e reazioni cutanee.
Può insorgere amnesia anterograda anche ai dosaggi terapeutici; il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante l'uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, delirio, collera,
incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento
inappropriato. Tali reazioni possono essere gravi.
I bambini e gli anziani sono più suscettibili all’insorgenza di effetti avversi.
In caso di comparsa di tali effetti il trattamento deve essere sospeso.
L'uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psicologica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.
Elenco degli effetti indesiderati derivanti da dati di post marketing
Patologie del sistema nervoso: atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri, stato di vigilanza ridotto, amnesia anterograda.
Disturbi psichiatrici: stato confusionale, disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, depressione, cambi della libido.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: cadute e fratture. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani.
Patologie gastrointestinali: nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali.
Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata.
Patologie vascolari: ipotensione, depressione circolatoria.
Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, aumento delle transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata.
Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: depressione cardiorespiratoria inclusa insufficienza respiratoria.
Patologie epatobiliari: ittero.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di benzodiazepine è raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, depressione del sistema nervoso centrale son sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. I casi lievi sono caratterizzati da obnubilamento, confusione mentale e letargia.
Nei casi più gravi si manifestano atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma e morte. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie.
Trattamento
Monitorare le funzioni vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. Il trattamento è sintomatico.
A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, dovrebbe essere indotto il vomito (entro un'ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, l’assorbimento supplementare deve essere impedito utilizzando un metodo appropriato come ad esempio la somministrazione di carbone attivo, entro 1-2 ore. La protezione delle vie aeree è indispensabile nei pazienti che manifestino sonnolenza, nei quali viene utilizzato il carbone attivo.
In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine.
Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in
presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA01.
Valium determina la risoluzione dell'ansia e la stabilizzazione neurovegetativa e migliora la disposizione al sonno, data la sua azione sul sistema limbico e ipotalamo.
La sua azione è aumentata dai metaboliti attivi (principalmente il desmetildiazepam).
Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’accrescimento
della neurotrasmissione GABAergica inibitoria alle sinapsi. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata da una modulazione allosterica positiva, con un conseguente aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso ionico, post-sinaptico,
del cloruro trans-membrana.
Valium induce, inoltre, un netto rilassamento della muscolatura scheletrica.
Le prove volte a valutare l’attività anticonvulsivante del diazepam hanno dato i seguenti risultati:
ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da isoniazide: 0,14 µM/kg;
ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da picrotossina: 1 µM/kg.
Per quanto riguarda l'attività miorilassante, una dose di 1,6 mg/kg i.v. è in grado di ridurre o eliminare la rigidità del gatto decerebrato.
L’attività ansiolitica, misurata come capacità di risolvere una situazione di conflitto sperimentalmente indotta nel ratto, ha una DE50 di 10 mg/kg, mentre sono necessari ben 67 mg/kg per avere una inibizione psicomotoria aspecifica.
Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani. Dati di letteratura riportano modifiche di interazione delle benzodiazepine con il recettore GABAergico e dei meccanismi postrecettoriali che sembrano collegate all’età (vedere paragrafo 4.4).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il diazepam è assorbito in modo rapido e completo nel tratto gastrointestinale ed il picco di concentrazione plasmatica si verifica da 30 a 90 minuti dopo l'assunzione per via orale.
Lo stato stazionario di diazepam viene raggiunto entro circa 5- 6 giorni di trattamento mentre il desmetil-diazepam (suo principale metabolita) richiede circa il doppio del tempo per raggiungerlo.
Distribuzione
Il diazepam è ampiamente distribuito in tutti i tessuti, nonostante l’elevato legame alle proteine plasmatiche (96-98 %). Sia il legame proteico che il volume di distribuzione del desmetil-diazepam sono simili a quelli del diazepam. L’elevato legame del diazepam alle proteine ne limita il suo
assorbimento nel liquido cerebrospinale (LCS).
Il volume di distribuzione allo steady-state è pari a 0,88 -1,1 l/kg ricavato dalla concentrazione plasmatica.
Metabolismo
Il diazepam viene estesamente metabolizzato nell'organismo e solo lo 0,1% viene escreto come tale nelle urine.
Il diazepam è metabolizzato principalmente in metaboliti farmacologicamente attivi quali desmetil-diazepam, che rappresenta il 50- 60% della clearance totale del diazepam, 3- idrossidiazepam(temazepam) e oxazepam. Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati a glucoronidi. Dopo dosi multiple di diazepam, i rapporti di concentrazione plasmatica di desmetil-diazepam/diazepam sono 1,1 ± 0,2, di temazepam/diazepam sono 0,11 ± 0,05 e di oxazepam/diazepam sono 0,09 ± 0,03.
L’ossidazione del diazepam è mediata dagli isoenzimi del citocromo P450; la formazione di desmetil-diazepam dipende principalmente dal CYP2C19 e dal CYP3A, quella di tenazepame oxazepam dal CYP3A.
Poiché il CYP2C19 è polimorfo, possono essere distinti metabolizzatori estensi (EM) e metabolizzatori lenti (SM) di diazepam. Sembra ci siano differenze interetniche in questo polimorfismo.
Eliminazione
La curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo è bifasica e presenta una fase di distribuzione rapida ed ampia ed una di eliminazione prolungata.
L’emivita di eliminazione è compresa in un range di 24-48 ore per il diazepam e 40-100 ore per il suo metabolita attivo desmetil-diazepam. La clearance plasmatica è di circa 20-40 mL/min.
Solo quantità insignificanti di diazepam non modificato vengono eliminate, ciò sta ad indicare che il medicinale viene metabolizzato quasi completamente. L’oxazepam-glucuronide viene ritrovato nelle urine.
Popolazione geriatrica
La frazione libera di diazepam è più alta negli anziani. La riduzione del metabolismo epatico e della clearance determima, in questi soggetti, un aumento dell’emivita di diazepam di 2-4 volte rispetto ai giovani (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
L’emivita di diazepam aumenta di circa 2 volte nei soggetti affetti da epatite virale e fino a 5 volte nei cirrotici. Possibili cause sono la compromissione del metabolismo epatico e variazioni del volume di distribuzione e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance ridotta del diazepam e del desmetil-diazepam porta ad un aumento del loro accumulo, durante la somministrazione a lungo termine.
Insufficienza renale
In uno studio l’emivita di diazepam è risultata ridotta nei soggetti con insufficienza renale grave rispetto ai controlli (37 vs 92 h, p<0.05) e l'eliminazione aumentata (0.94 vs 0.34 ml/min -1/kg-1, p<0.005). Queste differenze sembrano dovute all’aumento della frazione di diazepam legato
alle proteine plasmatiche nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai sani (7% vs 1.4, p<0.005).
Gravidanza
Il diazepam e il desmetil-diazepam attraversano la placenta e si accumulano nel feto dopo un trattamento a lungo termine.
Il legame con le proteine plasmatiche si riduce, particolarmente durante l’ultimo trimestre di gravidanza a causa della riduzione della concentrazione dell’albumina sierica.
Popolazione pediatrica
Nei neonati, sia prenmaturi che a termine, il metabolismo e l’eliminazione di diazepam è ridotta, ciò comporta un accumulo di diazepam nel corpo con conseguente prolungamento del suo effetto farmacologico.
Diazepam e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni di diazepam nel latte sono solo il 10% di quelle del sangue materno. Dopo somministrazioni di dosi terapeutiche di 10 mg determina livelli plasmatici elevati nel neonato.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Le prove di tossicità acuta hanno dato nelle specie testate valori di DL50
da 720 a 1800 mg/kg dopo somministrazione orale e da 32 a 100 mg/kg se somministrato i.v.
In prove di tossicità cronica condotte per più di 6 mesi con dosi elevate (nel cane 10-40 mg, nella scimmia 5-40 mg, nel ratto 320 mg/kg al giorno), il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, né ad alterazioni istologiche.
Carcinogenità
La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse
specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio.
Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli.
Genotossicità
Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani.
Alterazione della fertilità
Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.
Tossicità riproduttiva
Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg.
Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione
Etanolo 96%, glicerolo, glicole propilenico, saccarina, arancia essenza solubile, limone essenza solubile, eritrosina (E 127), acqua depurata, sodio idrossido (salificante e correttore di pH), acido cloridrico (correttore di pH).
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione si presenta in un flaconcino di vetro racchiuso in un astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers, Ørestands Boulevard 108, 5.tv DK-2300, København S
Danimarca.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Gocce orali, soluzione 20 mL AIC n° 019995048
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Gocce orali, soluzione 20 mL: Maggio 1968.
Data del rinnovo più recente: Luglio 2014.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2021.
Tutte le informazioni contenute in questo articolo sono fornite a solo scopo informativo, in nessun caso costituiscono la formulazione di una diagnosi o la prescrizione di un trattamento, e non intendono e non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto medico-paziente o la visita specialistica. Si raccomanda di chiedere sempre il parere del proprio medico curante e/o di specialisti riguardo qualsiasi indicazione riportata. Come specificato in ogni articolo se si hanno dubbi o quesiti sull'uso di un farmaco è necessario contattare il proprio medico.
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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)