Zitromax -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zitromax 2 g granulato per sospensione orale a rilascio prolungato.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Il granulato per sospensione orale a rilascio prolungato contiene:
Principio attivo
1) Azitromicina biidrato equivalente a 2,0 g di azitromicina base.2) Eccipienti con effetti noti: saccarosio e sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Granulato per sospensione orale a rilascio prolungato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento delle infezioni respiratorie da lievi a moderate causate da ceppi batterici sensibili, quali:
- esacerbazione acuta di bronchite cronica;
- sinusite acuta;
- polmonite acquisita in comunità;
- faringite/tonsillite.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Si consiglia ai pazienti di assumere Azitromicina granulato a rilascio prolungato a stomaco vuoto (almeno 1 ora prima dell’inizio oppure 2 ore dopo il termine dei pasti); vedere paragrafo 5.2.
Adulti e adolescenti
Per gli adulti e gli adolescenti si consiglia una dose unica di 2,0 g di granulato a rilascio prolungato.
Nella rara eventualità di casi di vomito entro 5 minuti dalla somministrazione del granulato a rilascio prolungato di azitromicina, provvedere all’assunzione di una seconda dose.
Anziani
Il medesimo schema posologico può essere applicato al paziente anziano. Poiché i pazienti anziani sono dei soggetti maggiormente predisposti all’insorgenza di aritmie cardiache, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Azitromicina granulato a rilascio prolungato non è consigliata nei bambini al di sotto dei 12 anni di età.
Alterata funzionalità renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Preparazione e somministrazione della sospensione
Aprire il contenitore spingendo e ruotando il tappo a prova di bambino.
Usare il tappo dosatore annesso alla confezione per misurare il quantitativo di acqua necessario alla ricostituzione: in totale sono necessari 60 ml di acqua.
Richiudere il contenitore con il tappo originale e agitare bene prima dell’uso.
Assumere per intero tutta la sospensione così ricostituita.
La sospensione orale ricostituita deve essere assunta immediatamente dopo la preparazione.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Ipersensibilità
Come per l’eritromicina e altri macrolidi sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a Zitromax hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.
Epatotossicità
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di alterata funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altre specialità medicinali epatotossiche. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica.
Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica.
Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS)
In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e gli operatori sanitari devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo.
Derivati dell’ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.
Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l'eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Diarrea associata a Clostridium difficile
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QT
Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia (soprattutto in donne e pazienti anziani).
I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:
1) Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
2) Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della Classe IA (chinidina e procainamide) e della Classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina,farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina.
3) Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia;
4) Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca;
5) Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT.
Nei pazienti in terapia con azitromicina è stata riportata esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).
Zitromax contiene saccarosio
Zitromax granulato per sospensione orale a rilascio prolungato contiene 19,36 g di saccarosio (zucchero).
Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito.
Zitromax contiene sodio
Zitromax granulato per sospensione orale a rilascio prolungato contiene 148 mg di sodio (6,44 mmol).
Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
La cosomministrazione di azitromicina granulato per sospensione orale a rilascio prolungato con una dose singola di 20 ml di co-magaldrox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato la velocità e il grado di assorbimento di azitromicina.
Cetirizina
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.
Didanosina
È stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in sei pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina P)
É stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
Zidovudina
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.
Carbamazepina
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Cimetidina
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
Ciclosporina
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina.
Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
Efavirenz
La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Metilprednisolone
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Midazolam
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Sildenafil
Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
Teofillina
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.
Triazolam
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto, l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.
Gravidanza
Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se strettamente necessario.
Allattamento
Le informazioni limitate disponibili dalla letteratura pubblicata, indicano che l’azitromicina è presente nel latte umano ad una dose giornaliera mediana più alta stimata tra 0,1 e 0,7 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno.
Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con azitromicina prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna.
Fertilità
In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione sistemicoorganica e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post-marketing sono riportate in corsivo.
La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri:
- Molto comune (≥1/10);
- Comune (≥ 1/100, <1/10);
- Non comune (≥1/1.000, <1/100);
- Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000);
- Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing
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Classificazione sistemicoorganica |
Reazione avversa |
Frequenza |
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Infezioni e infestazioni |
Candidiasi, infezione vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi respiratori, rinite, candidiasi orale. |
Non comune |
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Colite pseudomembranosa (vedere par. 4.4). |
Non nota |
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Patologie del sistema emolinfopoietico |
Leucopenia, neutropenia, eosinofilia. |
Non comune |
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Trombocitopenia, anemia emolitica. |
Non nota |
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Disturbi del sistema immunitario |
Angioedema, ipersensibilità. |
Non comune |
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Reazione anafilattica (vedere par. 4.4). |
Non nota |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia. |
Non comune |
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Disturbi psichiatrici |
Nervosismo, insonnia. |
Non comune |
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Agitazione. |
Raro |
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Aggressività, ansia, delirio, allucinazioni. |
Non nota |
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Disturbi del sistema nervoso |
Cefalea. |
Comune |
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Capogiri, sonnolenza, disgeusia, parestesia. |
Non comune |
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Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia, Miastenia gravis (vedere par. 4.4). |
Non nota |
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Patologie dell’occhio |
Compromissione della vista. |
Non comune |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Disturbi dell’orecchio, vertigini. |
Non comune |
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Compromissione dell’udito inclusa sordità e/o tinnito. |
Non nota |
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Patologie cardiache |
Palpitazioni. |
Non comune |
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Torsioni di punta (vedere par. 4.4), aritmia (vedere par. 4.4) compresa tachicardia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogrammma (vedere par. 4.4). |
Non nota |
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Patologie vascolari |
Vampate di calore. |
Non comune |
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Ipotensione. |
Non nota |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea, epistassi. |
Non comune |
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Patologie gastrointestinali |
Diarrea. |
Molto comune |
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Vomito, dolore addominale, nausea. |
Comune |
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Stipsi, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia, distensione addominale, secchezza del cavo orale, eruttazione, ulcerazioni della bocca, ipersecrezione salivare. |
Non comune |
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Pancreatite, alterazione del colore della lingua. |
Non nota |
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Patologie epatobiliari |
Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico. |
Raro |
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Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere par. 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica. |
Non nota |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash, prurito, orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi. |
Non comune |
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Reazione di fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)§, Eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) §. |
Raro |
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Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme. |
Non nota |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Osteoartosi, mialgia, mal di schiena, dolore al collo. |
Non comune |
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Artralgia. |
Non nota |
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Patologie renali e urinarie |
Disuria, dolore al rene. |
Non comune |
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Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale. |
Non nota |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Metrorragia, disturbi testicolari. |
Non comune |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione |
Edema, astenia, malessere, fatica,edema facciale, dolore toracico,piressia, dolore,edema periferico. |
Non comune |
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Dolore in sede di iniezione*,infiammazione in sede di iniezione*. |
Comune |
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Esami diagnostici |
Diminuzione della conta linfocitaria, aumento della conta degli eosinofili, diminuzione del bicarbonato ematico, aumento dei basofili,aumento dei monociti, aumento dei neutrofili. |
Comune |
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Aumento della aspartato aminotransferasi (AST), aumento della alanina aminotransferasi (ALT), aumento della bilirubina ematica, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, alterazioni del potassio ematico, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di cloruro, aumento del glucosio, aumento delle piastrine, diminuzione dell’ematocrito, aumento del bicarbonato ematico, alterazioni dei livelli di sodio. |
Non comune |
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Traumi e avvelenamenti |
Complicazioni post procedurali. |
Non comune |
Frequenza ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell'intervallo di confidenza del 95% calcolato utilizzando la "Regola del 3".
* soltanto per la polvere per soluzione per infusione.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium avium Complex sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, nel tipo o nella frequenza:
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Molto comune (≥ 1/10) |
Comune (≥ 1/100, <1/10) |
Non comune (≥ 1/1.000, <1/100) |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
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Anoressia. |
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Patologie del sistema nervoso |
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Capogiri. |
Ipoestesia. |
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Patologie dell'occhio |
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Compromissione della visione. |
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Patologie dell'orecchio e del labirinto |
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Sordità. |
Udito compromesso. |
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Patologie cardiache |
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Palpitazioni. |
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Patologie gastrointestinali |
Diarrea. |
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Patologie epatobiliari |
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Epatite. |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
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Eruzione cutanea. |
Sindrome di Stevens Johnson. |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
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Artralgia |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
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Stanchezza. |
Astenia. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi, codice ATC: J01FA10.
L’azitromicina è la prima di una sottoclasse di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.
Meccanismo d’azione
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.
Elettrofisiologia cardiaca
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nell’intervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina
I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.
Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
L’EUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
Breakpoints di sensibilità per azitromicina
|
MIC (mg/L) |
||
|
|
Sensibile |
Resistente |
|
Staphylococcus spp |
≤ 1 |
> 2 |
|
Streptococcus pneumoniae |
≤ 0,25 |
> 0,5 |
|
Streptococco β emolitico * |
≤ 0,25 |
> 0,5 |
|
Haemophilus influenzae |
≤ 0,12 |
> 4 |
|
Moraxella catarrhalis |
≤ 0,25 |
> 0,5 |
|
Neisseria gonorrhoeae |
≤ 0,25 |
> 0,5 |
* include i gruppi A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
MIC = Concentrazione Minima Inibente.
Spettro antibatterico
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono:
1) Batteri Gram-positivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi β emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Grampositivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillinoresistente (PRSP).
2) Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
3) Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
4) Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
5) Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
* L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici
Popolazione pediatrica
In seguito alla valutazione di studi condotti sui bambini, poiché non è stata stabilita la non inferiorità rispetto ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né in monoterapia né in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisina.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Azitromicina granulato a rilascio prolungato è una formulazione a rilascio modificato in grado di fornire un ciclo completo di terapia antibatterica in una dose orale unica. I dati emersi da studi di farmacocinetica condotti su soggetti adulti sani mostrano che, a seguito di somministrazione di una dose unica di azitromicina granulato a rilascio prolungato, si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) più elevate ed esposizioni sistemiche (AUC) maggiori rispetto quelle riscontrate con i dosaggi delle formulazioni a rilascio immediato.
Assorbimento
Il granulato a rilascio prolungato è formulato appositamente per rilasciare lentamente l’azitromicina nell’intestino tenue.
La biodisponibilità relativa di azitromicina granulato a rilascio prolungato rispetto alla formulazione di azitromicina sachet (non commercializzata in Italia) è pari all’83%. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo circa 2,5 ore.
Nei casi in cui è stata somministrata una dose unica di azitromicina 2,0 g granulato a rilascio prolungato a soggetti sani a seguito di pasto ricco di grassi, la concentrazione plasmatica massima e l’esposizione sistemica sono aumentate (rispettivamente del 115% e del 23%). Invece, in soggetti sani a seguito di un pasto standard, la concentrazione plasmatica massima è aumentata del 119%, ma l’esposizione sistemica non ha subito variazioni.
Dai risultati degli studi clinici si evince quindi che azitromicina granulato a rilascio prolungato sia tollerata meglio se somministrata a digiuno.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente distribuito a livello tissutale.
L’elevata distribuzione del farmaco a livello tissutale può essere clinicamente rilevante.
Il legame plasmatico dell’azitromicina dipende dalla concentrazione: infatti scende dal 51% a 0,02 μg/ml fino al 7% a 2,0 μg/ml. A seguito di somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce ampiamente in tutto l’organismo con un apparente volume di distribuzione allo steady-state di 31,1 l/kg.
Biotrasformazione/Eliminazione
L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell’azitromicina.
Le concentrazioni plasmatiche di azitromicina a seguito di una dose unica di 2,0 g di azitromicina granulato a rilascio prolungato diminuiscono secondo uno schema polifasico, con un’emivita di eliminazione terminale di 59 ore. Si ritiene che la prolungata emivita terminale sia dovuta ad un aumento del volume di distribuzione apparente.
Nella tabella seguente sono riportati i parametri farmacocinetici correlati alla formulazione granulato a rilascio modificato e a dosaggio unico e quelli relativi alla formulazione in compresse da 500 mg a rilascio immediato, con un regime posologico di 3 giorni.
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Parametri farmacocinetici † |
Regime posologico |
|
|
Azitromicina Rilascio Modificato [n=41]** |
Azitromicina Rilascio Immediato 3 giorni* [n=12] |
|
|
Cmax (μg/ml) |
0,821 (0,281) |
0,441 (0,223) |
|
Tmax ‡ (hr) |
5,0 (2,0-8,0) |
2,5 (1,0-4,0) |
|
AUC0-24 (μg•hr/ml) |
8,62 (2,34) |
2,58 (0,84) |
|
AUC0-∞*** (μg•hr/ml) |
20,0 (6,66) |
17,4 (6,2) |
|
T1/2 (hr) |
58,8 (6,91) |
71,8 (14,7) |
|
Cmax = Concentrazione sierica massima; Tmax = Tempo per raggiungere la Cmax; AUC = Area sotto la curva vs. tempo; t1/2 = emivita terminale † Parametri a rilascio modificato e a rilascio immediato ottenuti da studi di PK separati; ‡ Mediana (range); * Valori Cmax,Tmax, e AUC0-24 solo per il Giorno 1; **n = 21 per AUC0-∞ e t1/2; *** AUC totale per i regimi a 1 giorno e a 3 giorni. |
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti
Anziani
Uno studio condotto su volontari sani con le formulazioni a rilascio immediato di azitromicina ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina nelle sue formulazioni a rilascio immediato, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8,8 µg-h/ml vs. 11,7 µg-h/ml), Cmax (1,0 µg/ml vs. 1,6 µg/ml) e CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min) e il gruppo con funzionalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica
Nell’esperienza con azitromicina, nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Glicerolo dibeenato, poloxamero 407, saccarosio, sodio fosfato tribasico anidro, magnesio idrossido, idrossipropilcellulosa, gomma xantana, silice colloidale anidra, titanio diossido, aroma di ciliegia, aroma di banana.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni per il granulato conservato nel confezionamento integro.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone contenente 2,0 g di azitromicina biidrato da ricostituire con 60 ml di acqua. Il farmaco è confezionato in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino, inserito in un involucro di protezione.
Un tappo dosatore di polipropilene è annesso alla confezione per misurare l’acqua necessaria alla ricostituzione.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71-04100 Latina.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
“2 g granulato per sospensione orale a rilascio prolungato” 1 flacone AIC n. 027860168.
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 1 febbraio 2008.
Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
29/09/2020.
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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)