Palexia -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Palexia compresse a rilascio prolungato da 25 mg.
Palexia compresse a rilascio prolungato da 50 mg.
Palexia compresse a rilascio prolungato da 100 mg.
Palexia compresse a rilascio prolungato da 150 mg.
Palexia compresse a rilascio prolungato da 200 mg.
Palexia compresse a rilascio prolungato da 250 mg.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 25 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 50 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 100 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 150 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 250 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Eccipiente(i) con effetti noti:
Palexia compresse a rilascio prolungato 25 mg contiene 1,330 mg di lattosio.
Palexia compresse a rilascio prolungato 50 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Palexia compresse a rilascio prolungato 100 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Palexia compresse a rilascio prolungato 150 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Palexia compresse a rilascio prolungato 200 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Palexia Palexia compresse a rilascio prolungato 250 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa a rilascio prolungato.
[25 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore bruno-arancio pallido (5,5 mm x
10 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H9” dall’altro.
[50 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore bianco (6,5 mm x 15 mm),
contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H1” dall’altro.
[100 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore giallo chiaro (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H2” dall’altro.
[150 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore rosa chiaro (6,5 mm x 15 mm),
contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H3” dall’altro.
[200 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore arancione chiaro (7 mm x 17
mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H4” dall’altro.
[250 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore marrone rossastro (7 mm x 17
mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H5” dall’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Palexia è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore cronico severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente.
Palexia compresse a rilascio prolungato va assunto due volte al giorno, ogni 12 ore circa.
Inizio della terapia
Inizio della terapia in pazienti che, al momento, non stanno assumendo analgesici oppioidi.
Occorre che i pazienti inizino il trattamento con singole dosi da 50 mg di tapentadolo compressa a rilascio prolungato somministrate due volte al dì.
Inizio della terapia in pazienti in trattamento con analgesici oppioidi
Passando dagli oppioidi a Palexia compresse a rilascio prolungato e scegliendo la dose iniziale, occorre tenere in considerazione la natura del precedente farmaco, via di somministrazione e la dose quotidiana media. Ciò può richiedere dosi iniziali più elevate di Palexia compresse a rilascio prolungato nel caso di pazienti che sono in terapia con oppioidi rispetto a soggetti che non hanno in corso trattamenti con tali farmaci prima di iniziare la terapia con Palexia compresse a rilascio prolungato.
Titolazione e mantenimento
Dopo aver instaurato la terapia, la dose va titolata su base individuale a un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderabili sotto la stretta supervisione del medico prescrittore.
Esperienze ricavate da sperimentazioni cliniche hanno evidenziato che uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato due volte al dì ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti. Le compresse a rilascio prolungato 25 mg di tapentadolo, possono essere utilizzate anche per gli aggiustamenti posologici per ottimizzare le necessità individuali dei pazienti.
Dosi giornaliere complessive di Palexia superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono raccomandate.
Interruzione del trattamento
In seguito a improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia a base di tale farmaco, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di
sintomi di astinenza.
Insufficienza renale
Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Non vi sono dati relativi a studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (vedere paragrafo 5.2).
Palexia compresse a rilascio prolungato va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 25 mg, 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e somministrato con
frequenza non superiore a una volta ogni 24 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile (vedere
paragrafi 4.4. e 5.2).
Palexia non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non è raccomandato, in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)
In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che i pazienti anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti pediatrici
Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni la sicurezza e l'efficacia di Palexia compresse a rilascio prolungato non sono state studiate; per tale ragione l'uso di Palexia compresse a rilascio prolungato non è raccomandato in questa popolazione.
Modo di somministrazione
Palexia compresse a rilascio prolungato va assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare il mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato. Palexia compresse a rilascio prolungato va assunto con una quantità sufficiente di liquido. Palexia compresse a rilascio prolungato può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.
Il rivestimento (matrice) delle compresse di tapentadolo potrebbe non venir digerito completamente e pertanto potrebbe essere eliminato e ritrovato nelle feci del paziente. Comunque ciò non ha alcuna rilevanza clinica, dato che la sostanza attiva delle compresse sarà già stata assorbita.
4.3 Controindicazioni
Palexia compresse a rilascio prolungato è controindicato:
• nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o verso uno qualunque degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1);
• nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori mu-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma
bronchiale o ipercapnia acuta o grave;
• in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico;
• nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Potenziale di abuso e tolleranza/ dipendenza
Palexia compresse a rilascio prolungato ha un potenziale di abuso e dipendenza. Tale evenienza va presa in considerazione nel prescrivere o dispensare Palexia compresse a rilascio prolungato in situazioni nelle quali insorgano preoccupazioni circa un aumentato rischio di uso improprio, abuso, dipendenza psichica o deviazione.
Tutti i pazienti trattati con farmaci che presentino attività agonista dei recettori mu-oppioidi vanno monitorati con attenzione per l'eventuale comparsa di segni di abuso e di dipendenza psichica.
Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate.
L’uso concomitante di Palexia e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche.. Se si decide di prescrivere Palexia insieme a farmaci sedativi si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia deve essere la più breve possibile.
I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Depressione respiratoria
A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore mu -oppioide, Palexia compresse a rilascio prolungato può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare Palexia
compresse a rilascio prolungato. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu, e, in tali pazienti, Palexia compresse a rilascio prolungato va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori mu-oppioidi (vedere paragrafo 4.9).
Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata
Palexia compresse a rilascio prolungato non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori mu-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare Palexia compresse a rilascio prolungato in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico.
Convulsioni
Nei pazienti soggetti a convulsioni Palexia compresse a rilascio prolungato non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.
Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sul recettore mu-oppioidi, Palexia compresse a rilascio prolungato non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, Palexia può aumentare il rischio di convulsioni nei
pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza renale
Palexia compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia, pertanto non è raccomandato l’uso in pazienti con grave insufficienza (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Insufficienza epatica
Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale.
Palexia compresse a rilascio prolungato va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Palexia compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere paragrafi 4.2 and 5.2).
Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare
I farmaci con attività di agonista sui recettori mu-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. Palexia compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa.
Oppioidi con azione mista agonista/antagonista
Occorre cautela nell’utilizzare Palexia compresse a rilascio prolungato con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μoppioidi (come buprenorfina), In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della
dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di μ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizioni di dolore acuto. Con l’uso concomitante di
buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori μ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria.
Le compresse a rilascio prolungato di Palexia compresse a rilascio prolungato contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Farmaci sedativi come benzodiazepine e sostanze correlate
L’uso concomitante di oppioidi con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, farmaci antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di
sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC.
Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con Palexia e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4.).
Oppioidi con azione mista agonista/antagonista
Occorre cautela nell’associare Palexia compresse a rilascio prolungato con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.).
Palexia può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia
convulsivogena.
Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di Palexia in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi
triciclici.
La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti:
- mioclono spontaneo;
- clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi;
- tremori e iperriflessia;
- ipertonia e temperatura corporea>38° e clono inducibile.
La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura ed alla gravità dei sintomi.
La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridin-difosfato gluvuroniltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con forti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) possono portare ad un
aumento dell’esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati.
Il trattamento con Palexia compresse a rilascio prolungato va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati.
Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sull’attività μ-oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico) . Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).
In gravidanza, Palexia compresse a rilascio prolungato va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto.
Travaglio e parto
Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di Palexia compresse a rilascio prolungato non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di mu-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria.
Allattamento
Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile
escludere dei rischi anche per il lattante. Palexia compresse a rilascio prolungato non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Palexia compresse a rilascio prolungato può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, quando
si verificato eventuali modifiche di dosaggio come pure in associazione con l’uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o far funzionare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con Palexia compresse a rilascio prolungato sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il
sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza).
La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con Palexia compresse a rilascio prolungato o segnalate nell’esperienze post-marketing ed elencate per classe e frequenza.
La frequenza è definita come:
Molto comune (≥1/10);
Comune (≥1/100 e <1/10);
Non comune (≥1/1000 e<1/100);
Rara (≥1/10,000 e <1/1000);
Molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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EFFETTI INDESIDERATI |
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Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza |
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Molto |
Comune |
Non comune |
Raro |
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Disturbi del |
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Ipersensibilità al farmaco * |
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Disturbi del |
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Calo dell’appetito |
Diminuzione di peso |
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Disturbi |
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Ansia, depressione, |
Disorientamento, stato |
Farmaco |
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Patologie del |
Vertigini, |
Disturbi dell’attenzione, |
Depressione del livello di |
Convulsioni, |
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Patologie |
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Disturbi visivi |
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Patologie |
|
|
Aumento della frequenza |
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|
Patologie vascolari |
|
Vampate di calore |
Riduzione della |
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Patologie |
|
Dispnea |
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Depressione |
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Patologie |
Nausea, |
Vomito, diarrea, dispepsia |
Fastidio a livello |
rallentamento |
|
Patologie della |
|
Prurito, iperidrosi, rash |
Orticaria |
|
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Patologie |
|
|
Disfunzioni sessuali |
|
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Patologie |
|
Astenia, affaticamento, |
Sindrome da astinenza, |
Sensazione di |
|
Patologie renali e |
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Difficoltà della minzione, |
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*Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico |
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Studi clinici condotti con Palexia compresse a rilascio prolungato della durata fino a 1 anno hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi.
Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico.
Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un
aumento del rischio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono molto limitate.
Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori mu-oppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito,
collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.
Gestione
La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione antagonista sui recettori mu-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo occorre garantire la pervietà delle vie aeree
e l'istituzione di una ventilazione assistita o controllata.
Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella
dell'antagonista del recettore mu-oppiaceo. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratorie e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare un altro antagonista attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco.
La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda
gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppiacei; altri oppiacei. Codice ATC: N02AX06.
Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo.
Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico; l’efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore non oncologico nocicettivo e neuropatico
cronico così come nel dolore cronico da tumore.
Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un’ efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto.
Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’ uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti
rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei farmaci (EMA) ha prorogato l’obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore da moderato a severo, con Palexia in tutte le fasce d’età pediatriche. (Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria).
Dati post-marketing
Sono stati effettuati due studi post-marketing per valutare l’utilizzo pratico di tapentadolo.
L’efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato, è stata verificata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, su pazienti affetti da dolore lombosacrale con componente neuropatica (KF5503/58). Le riduzioni dell’intensità media del dolore sono risultate simili nel gruppo trattato con tapentadolo e nel gruppo con trattamento di confronto, cioè con quelli che hanno ricevuto una combinazione di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e pregabalin compresse a rilascio immediato.
In uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato, su pazienti con dolore lombosacrale cronico di grado severo con componente neuropatica (KF5503/60), tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato associato ad una significativa riduzione dell’intensità media del dolore.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di Palexia compresse a rilascio prolungato è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato.
In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato è stato dimostrato un incrementodei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche.
Uno studio, in cui tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a dosi di 86 e 172 mg due volte al giorno, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1,5 per la molecola attiva, determinato dal dosaggio e dall’emivita apparente del tapentadolo. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime posologico.
Effetto del cibo
Quando compresse a rilascio prolungato sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, dell’8% e del 18%. Si è ritenuto che ciò non rivestisse rilevanza clinica dato che ricade nella normale variabilità
intersoggetto relativa ai parametri PK del tapentadolo. Palexia compresse a rilascio prolungato può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno.
Distribuzione
Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche
è basso, circa il 20%.
Metabolismo
Nell’uomo il metabolismo del tapentadolo è esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione.
Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica.
Eliminazione
L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale.
La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min. L’emivita terminale è in media di 4 ore dopo somministrazione orale.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 anni), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.
Insufficienza renale
L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale si è avuto un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma.
Insufficienza epatica
La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei
parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato.
Interazioni farmacocinetiche
Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative.
Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione
della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al metabolismo di glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso , in
questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.
Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di
tapentadolo.
Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema.
Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio carcinogenico rilevante per l’uomo.
Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò è mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo
esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale, a seguito della somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività μ-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico).
Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei ratti neonati F 1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto, già a dosaggi che non
provocavano tossicità materna. Non sono stati osservati effetti sui parametri neurocomportamentale.
L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo O-glucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
[25 mg]:
Nucleo della compressa:
ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 400, macrogol 6000, titanio biossido (E 171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).
[50 mg]:
Nucleo della compressa:
ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio biossido (E 171).
[100 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).
[150 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, Glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).
[200 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) , ossido di ferro rosso (E 172).
[250 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) , ossido di ferro nero (E 172).
6.2 Incompatibilità
Non pertinenti.
6.3 Periodo di validità
25 mg compresse a rilascio prolungato: 2 anni.
50-100-150-200-250 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo prodotto medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PVDC-alluminio/carta/PET.
Confezioni con 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 compresse a rilascio prolungato.
Blister di PVC/PVDC alluminio/carta/PET perforati a dose unitaria.
Confezioni con 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 compresse a rilascio
prolungato.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Grünenthal Italia S.r.l. Via Carlo Bo, 11 20143 Milano.
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
30 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422420.
30 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422545.
30 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422661.
30 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422786.
30 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422901.
40 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423840.
7 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423788.
10 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423790.
14 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423802.
20 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423814.
24 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 041571100.
28 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423826.
30 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423838.
50 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423853.
54 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 041571112.
56 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423865.
60 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423877.
90 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423889.
100 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423891.
10x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423903.
14x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423915.
20x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423927.
28x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423939.
30x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423941.
50x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423954.
56x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423966.
60x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423978.
90x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423980.
100x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423992.
7 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422370.
10 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422382.
14 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422394.
20 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422406.
24 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 041571124.
28 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422418.
40 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422432.
50 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422444.
54 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 041571136.
56 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422457.
60 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422469.
90 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422471.
100 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422483.
7 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422495.
10 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422507.
14 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422519.
20 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422521.
24 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 041571148.
28 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422533.
40 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422558.
50 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422560.
54 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 041571151.
56 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422572.
60 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422584.
90 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422596.
100 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422608.
7 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422610.
10 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422622.
14 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422634.
20 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422646.
24 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 041571163.
28 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422659.
40 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422673.
50 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422685.
54 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 041571175.
56 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422697.
60 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422709.
90 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422711.
100 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422723.
7 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422735.
10 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422747.
14 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422750.
20 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422762.
24 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 041571187.
28 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422774.
40 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422798.
50 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422800.
54 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 041571199.
56 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422812.
60 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422824.
90 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422836.
100 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422848.
7 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422851.
10 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422863.
14 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422875.
20 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422887.
24 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 041571201.
28 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422899.
40 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422913.
50 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422925.
56 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 041571213.
56 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422937.
60 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422949.
90 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422952.
100 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422964.
10 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423283.
14 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423295.
20 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423307.
28 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423319.
30 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423321.
50 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423333.
56 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423345.
60 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423358.
90 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423360.
100 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423372.
10 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423384.
14 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423396.
20 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423408.
28 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423410.
30 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423422.
50 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423434.
56 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423446.
60 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423459.
90 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423461.
100 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423473.
10 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423485.
14 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423497.
20 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423509.
28 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423511.
30 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423523.
50 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423535.
56 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423547.
60 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423550.
90 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423562.
100 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423574.
10 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423586.
14 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423598.
20 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423600.
28 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423612.
30 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423624.
50 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423636.
56 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423648.
60 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423651.
90 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423663.
100 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423675.
10 compresse a rilascio prolungato 250 m, monodose AIC n. 040423687.
14 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423699.
20 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423701.
28 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423713.
30 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423725.
50 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423737.
56 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423749.
60 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423752.
90 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423764.
100 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423776.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: Luglio 2011.
Data del rinnovo più recente: 30 giugno 2015.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021.
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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)